365bet手机端,上海药物研究所的杨彩光研究小组发表了一篇文章,将SAR暴露于SPOP抑制剂中(中国第一个独立开发并确定的肾癌药物靶标)。

背景
临床治疗表明,肾癌对放射疗法和化学疗法不敏感。该疾病通常在诊断后已经转移。几种血管内皮生长因子(VEGF)和血小板激酶抑制剂已用于肾癌衍生生长因子(PDGF)或哺乳动物靶标抑制剂(雷帕霉素,mTOR)的靶向治疗,以及第一种检查点抑制剂nivolumab(单克隆抗体)(PD-1),已被临床批准用于治疗肾细胞癌(RCC),这是另一种靶向VEGF受体的单克隆抗体,在转移性RCC患者中也显示出良好的抗肿瘤活性。尽管这些抗肿瘤药和候选药物可用于ccRCC的治疗,但它们的数量却翻了一番,低响应率和耐药性的挑战,因此,迫切需要找到治疗肾癌特异性药物的新靶标。
北京基因组研究所的研究员刘江,上海药物研究所的研究员杨才光和江华亮等学者证实,SPOP是治疗肾癌的新药靶标,并发现了许多SPOP的小分子抑制剂。[1]
SPOP是来自Cul3(泛素连接酶E3家族的成员)的衔接蛋白,它与底物蛋白结合并介导许多核心蛋白的泛素修饰,从而导致蛋白质降解,从而调节细胞的各种功能。它在癌症的泛素化机制中起着重要作用。值得注意的是,E3连接酶衔接子SPOP在85%的肾癌中过表达,细胞质中脱位的SPOP积累发生在两种主要形式的肾癌中,即原发性和转移性CCRCC。通过泛素化和降解参与细胞增殖和凋亡的各种癌症蛋白来促进癌症的发展。两种肿瘤抑制因子磷酸酶和肌腱同源物(PTEN)和双特异性磷酸酶7(DUSP7)是致癌SPOP信号转导机制所必需的。SPOP与PTEN和DUSP7在细胞质中的结合将降解这两种蛋白,从而使下游AKT / ERK信号通路失活,并最终促进ccRCC的肿瘤发生。
结果
图1 R1的SAR结果表明,在R1引入极性取代基通常不利于ccRCC细胞系的总体抑制能力
2 R2中的结构优化并未显着改善体外的抗增殖活性
图3讨论了甲基对抑制活性的影响。结果表明,甲基取代基在SPOP抑制剂中的位置对于ccRCC细胞系的抗增殖作用也很重要。
4引入乙基和羧酸会明显减弱活性
5通过将三环亲核转化为双环亲核,活性大大降低,这表明共面共轭三环对维持SPOP抑制剂的活性有重要贡献
6 IC 50值的首选化合物
7化合物6lc的抗增殖活性
图86 SPLC和SPOP之间的体外相互作用
图96lc抑制SPOPPTEN相互作用
图106lc致癌SPOP途径在肾癌细胞中的作用
杨才光的研究小组根据先前建立的化学框架对合成进行了优化,以研究SPOP抑制剂的SAR,测试了五套6b
更好地理解分子的哪些部分对SPOP抑制活性很重要的类似物。化合物6lc对两种ccRCC细胞系均表现出强大的抑制活性,IC和sub5为2.1和3.5 uM。此外,化合物6lc显着抑制A498和OS-RC-2细胞系中的集落形成,优于先前描述的6b
和其他类似物经过测试。进一步的实验证实了抑制剂6lc
体外细胞裂解液直接与SPOP蛋白相互作用,破坏ccRCC细胞系中SPOP-底物-蛋白相互作用,从而导致肿瘤抑制因子PTEN和DUSP7以及下游磷酸化AKT的稳定和积累,并降低了ERK的含量。
总之,化合物6lc可以是对抗肾肿瘤发展的有效候选物。
认证[1]GuoZQ,ZhengT,ChenB等。E3ligaseadaptorSPOPinkidneycancer的小分子靶向[J]。癌细胞,2016,30(3):474-484。
[2]DongZ,WangZ,GuoZQ等.SPOP抑制剂对儿童癌症的构效关系[J]。医学化学杂志,2020。